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非洲患者以为青蒿素是“印度神药”,中国该如何夺回话语权

在2015年屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖后,其团队率先发现的青蒿素在中国变得家喻户晓。不过在青蒿素应用最广泛的非洲,很多患者却以为,治愈他们的这款神药来自印度或欧洲。

4月26日是第17个“全国疟疾日”,在2021年6月,世界卫生组织(WHO)就已认证中国为无疟疾国家。WHO在新闻公报中曾表示,中国疟疾感染病例由上世纪40年代的3000万减少至0,是一项“了不起的壮举”。

不仅如此,屠呦呦团队在1972年率先发现的青蒿素,为世界带来了一种全新的抗疟药。以青蒿素为基础的联合疗法(ACT)已经成为疟疾的标准治疗方法,据WHO不完全统计,青蒿素在全世界已挽救了数百万人的生命,每年治疗患者数亿人。

不过在如今的全球青蒿素产业链上,中国虽是“发明人”,但早已不是“领跑人”了。WHO疟疾政策顾问委员会委员、国家消除疟疾技术专家组组长高琪研究员向第一财经记者表示,全球青蒿素原材料85%以上是由中国提供的,但中国的成品药在全球市场上的占有率不足15%,甚至更少,可以说如今青蒿素在国际上的话语权并不在中国。

在重庆市黔江区黑溪镇苏维村,村民在收割青蒿(无人机照片)。新华社资料图

“发明人”并非“领跑人”

疟疾是一种由疟原虫引起的急性传染病,多由蚊子叮咬传播,其独特症状为间歇性发冷发热。如不及时治疗,疟疾可通过破坏对重要器官的供血而致人死亡。

中国在2021年被认证为无疟疾国家后,与中国一衣带水的东南亚国家也设定目标在2030年消除疟疾,如今疟疾负担最重的国家主要集中于非洲。2022年,非洲国家的疟疾病例数占全球的94%(2.33亿例)。

在某种意义上来说,非洲国家的患者认为青蒿素类药物来自印度或欧洲并没有错,中国虽然掌握了青蒿素产业链的源头,但地位始终处于低位,在非洲市场上看到的中国制青蒿素类成品药并不多。

高琪向第一财经记者表示,在国际市场上,以印度为代表的药企,是从中国进口青蒿素原材料,然后在印度进行加工,制成青蒿素的原料药;而欧美药企,不少是在中国建立或寻找代工厂,以外方药厂的名义进行加工和销售。

中国在青蒿素产业上起了个大早,却赶了个晚集。造成这一尴尬的现状,既有历史的原因,也有现实的阻碍。

其实中国企业不是没有想法。早在上世纪80年代,中国的制药企业就曾试图对青蒿素类抗疟产品进行全球推广。然而,当时中国对国际事务的参与程度很低,几乎无人能“玩转”药物的国际规则,即按国际标准进行药物试验、申请上市和专利保护,同时也缺乏必要的技术支持。

在这种背景下,与知名国际医药企业进行合作成为较为现实的路径。1994年,中方与跨国制药企业瑞士诺华签署专利开发许可协议,即双方合作申请国际专利。诺华负责青蒿素类药物复方蒿甲醚在国际上的研究和开发,中方则收取一定的专利使用费。后来法国药企赛诺菲也以这种模式与中方合作。

这一策略在当时取得了成功,使得青蒿素类药物在国际市场上打响了知名度,挽救了上百万患者的生命。但同时,这些跨国药企也通过不同方式获得了多个联合疗法的专利,并最终使得它们在国际市场的份额远超中国药企。

2018年12月8日,在马拉维南部布兰太尔市卡迪迪村卫生院,第六批中国援马拉维医疗队医生在义诊活动中为当地居民检测疟疾。新华社

进入21世纪,中国药企的国际化水平逐渐提高,希望尝试在国际市场上独自行走的时候,2001年WHO的新规再度挡住了中国药企大步走出去的步伐。WHO规定制药企业生产的抗疟疾药物要进入WHO的采购目录,必须先通过WHO的预认证(PQ),然而当时没有一家中国药企符合WHO药品生产质量管理规范。

此后,印度又凭借仿制药和熟悉国际规则的优势,有多个青蒿素类仿制药进入WHO采购目录,抢夺了原本属于诺华和赛诺菲的市场份额,逐渐成为中国青蒿素原料最大买家,这也是很多非洲患者认为青蒿素是“印度神药”的一个原因

中国的突破

在2005年,复星医药旗下桂林南药生产的青蒿素类药品青蒿琥酯片顺利通过了WHO预认证,中国企业由此从WHO获得了第一张药物预认证供应商质量资格证书。

青蒿素的水溶性欠佳,所以药效见效慢,为了解决这一问题,1977年桂林制药厂工程师刘旭合成了青蒿琥酯,这是青蒿素的半合成衍生物,可溶于水,因此可以注射给药,用于危重疟疾的抢救治疗。

由于前述的原因,虽然是我国自主研发的产品,但在国际市场上,桂林南药很长时间只能为赛诺菲贴牌生产青蒿琥酯片。为了企业的发展,也为了打造抗疟药领域的“中国名片”,企业在2004年启动了WHO预认证程序,在次年获得通过。

其实中国药企参与WHO预认证并不是“单相思”。桂林南药总裁彭小丹向第一财经记者表示,在2005年,WHO主动联系到桂林南药,希望企业启动注射用青蒿琥酯的预认证。限于当时的信息渠道,企业以为这是款小众药物,对得到WHO的重视还感到惊奇,但也立即认识到这是开启药物国际化一大契机,着手准备预认证。

2010年,注射用青蒿琥酯通过了WHO的预认证。2011年,WHO修订《疟疾治疗指南》,将重症疟疾治疗一线用药由奎宁改为注射用青蒿琥酯,并陆续在37个国家批准上市。2023年,自主研发的第二代注射用青蒿琥酯也通过预认证,药物注射前只需一步配制,进一步提升药品的便利性和可及性。在这一细分领域,中国药企占据了国际市场的主导权。

桂林南药注射用青蒿琥酯生产车间 。摄影/第一财经记者钱小岩

其实,还有很多中国青蒿素类药物有机会走向世界,为国际抗疟事业作贡献,一些国际组织也愿意出手相助。在2018年比尔及梅琳达·盖茨基金会与昆药集团正式签订合作协议,帮助昆药的科泰复产品通过WHO预认证,为全球疟疾患者提供更为安全且质量可靠的药品。2023年10月,企业生产的双氢青蒿素磷酸哌喹片通过了WHO的预认证。

高琪向第一财经记者表示,他在调研国内多家药企过程中发现,企业生产的青蒿素类药物在国际化的过程中,各有各的问题,显得力不从心。他建议,对于青蒿素类药物国家需要有顶层产业设计,组织联合攻关,将各家的优势形成合力,来解决青蒿素走出去的关键技术瓶颈。

他说青蒿素是个好药,我们不仅需要研究好还需要用好。现在抗疟类药物发展迅速,如果青蒿素类药物不跟上时代的节奏,“少则十年,多则二十年,青蒿素可能就不再是全球抗疟关注的重点了”。

此外对于“青蒿素抗药性”的问题,高琪表示,这种表述并不准确,实际是青蒿素对于疟原虫早期清除率的下降,WHO已把“青蒿素抗药性”的表述改为“青蒿素部分耐药”。

屠呦呦团队也提出,通过延长青蒿素类药物的用药时间,疟疾患者还是能够被治愈。除此之外,现有的“抗药性”现象在不少情况下其实是青蒿素联合疗法中的青蒿素含量不足或搭配的另一长半衰期药物出现了抗药性。针对这种情况,增加青蒿素或更换联用疗法中的长半衰期药物,就可能会取得更好的效果。

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